长期以来，一种称为“细胞凋亡”的细胞自杀程序一直被认为是这个问题的答案，而这个问题是心灵的根源。然而，有些死亡并不能仅仅用这个来解释。伦敦的一个研究小组给这个空白区域起了个名字。 “核凋亡”。这是一种迄今为止一直被忽视的死亡方法，即细胞核从内部塌陷。更有趣的是，他们发现了一个会导致这次崩溃的“开关”，甚至提供了阻止它的线索。更深入地了解大脑如何崩溃可能有一天会导致大脑崩溃的速度减慢。这次，我们来看看前线。
由伦敦国王学院 Rebecca Casterton 和 Manolis Fant 领导的研究小组发现了一种由蛋白毒性应激诱导的神经元细胞死亡模式，他们将其称为“核凋亡”。该研究于 2026 年 6 月 25 日在《自然通讯》（第 17 卷，5135 卷）上公开发表。
核凋亡始于核纤层蛋白 LaminB1 的不稳定，并通过核变性、核物质通过细胞外囊泡疏散、DNA 损伤和细胞萎缩而进展。这一过程受 p38 MAPK 磷酸化 LaminB1 (Ser391) 的调节，并在原代大鼠皮质神经元、果蝇和表达导致 ALS/FTD 的 C9ORF72 二肽重复蛋白的人 iPSC 衍生神经元中得到证实。
在 FTLD/AD 患者死后额叶皮层中，具有核光学特征的神经元占 35-37%，而对照组为 17%。
【编辑部评论】
“为什么神经细胞会死亡？”尽管这个问题是痴呆症研究的核心问题，但长期以来一直没有答案。细胞凋亡（程序性细胞死亡）被认为是一个有希望的候选者；仅凭这一点并不能解释所有因疾病而损失的神经细胞。这是众所周知的。伦敦国王学院的一个团队提出的“核凋亡”这一发现有可能填补这些缺失的部分。
“callyptosis”一词本身并不是一个新概念，是由同一团队的 Barron 和 Fant 在 2018 年提出的。这篇论文的意义在于，在它命名大约八年后，我们能够以相当的分辨率确定它的“身份”和“控制开关”，并进一步量化它在患者大脑中的痕迹。这种细胞死亡始于细胞核，如希腊语“karyon”（细胞核）所示。 LaminB1 是细胞核周围膜衬结构（核层）的主要组成部分，它变得不稳定，导致细胞核萎缩和塌陷。
该机制的核心是 p38 MAP 激酶将磷酸盐附着到 LaminB1 上的特定位点 (Ser391) 的反应。研究小组证明，通过创建阻止这种磷酸化的突变体，细胞和个体（黑腹果蝇）中的核纤层塌陷受到抑制，寿命甚至运动功能都得到部分恢复。因果流已经变得清晰：“蛋白质废物处理（自噬）的停滞”是触发器，而“p38 传递破坏细胞核的命令。”这就是原因。
阅读新闻报道时需要记住一些数字。一些海外媒体简单化地报道“35%的额叶皮层神经患有阿尔茨海默病”，但这有点过分了。该论文表明比较显示，FTLD/AD中具有核凋亡特征（早期+晚期）的细胞比例为35-37%，而对照组为17%。然而，研究人员自己否认“即使在正常衰老的情况下也可能发生”，并仔细估计由疾病引起的“额外贡献”为 18% 至 20%。这种差异比媒体头条新闻更真实。
这一发现的临床意义是相当大的。许多痴呆症治疗都针对淀粉样蛋白和 tau 蛋白等“上游原因”，但一旦神经细胞死亡，就无能为力了。如果我们能够阻止核凋亡，我们就可以“争取时间”，直到病因治疗变得有效。——这就是范特博士用来“扩大治疗窗口”的想法。新颖之处在于，它为神经保护的特定分子靶标提供了候选者，而迄今为止，这一策略还缺乏决定性的行动。
需要注意的是目标p38α抑制剂已经在临床试验中进行了测试。是。口服 p38α 抑制剂 neflamapimod 在治疗路易体痴呆的 2B 期研究“RewinD-LB”中进行了评估，此前已在一项针对轻度阿尔茨海默病的临床试验 (REVERSE-SD) 中进行了测试。然而，在2024年12月发表的RewinD-LB双盲阶段，据报道未达到主要和次要终点，药物血药浓度未达到目标（后来于2025年3月报道称新批次的制剂显示出改善）。虽然针对 p38 的药物发现取得了很多进展，但这个故事也表明这并不总是那么容易。这项研究具有转化研究的价值，因为它将这些现有的药物发现资产与“抑制核凋亡”的新作用假设联系起来。目前，该药物对人体的治疗效果尚未得到证实，该药物仍然是“候选治疗靶点”。我想保持头脑冷静。
另一方面，不要期望太多。大多数研究都是基于培养细胞、果蝇和死后大脑的“静止图像”。，我们没有实时跟踪活人大脑中细胞死亡的进展。目前尚不清楚EV（细胞外囊泡）运输核物质的现象是为了减轻压力还是死亡过程本身。由于p38是一种参与全身各种应激反应的酶，因此有必要仔细评估抑制它的副作用。
从长远来看，这一结果不仅限于丰富“细胞死亡目录”。不同的死亡方式，不同的阻止方式——细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、核凋亡。重新思考神经退行性疾病，不要将其视为“单一敌人”，而是将其视为“多种死亡机制交织在一起的现象”，量化每种死亡机制的贡献，并瞄准目标。该团队使用隐藏分组的机器学习（k 均值聚类）对患者大脑进行分析，为支持精准医疗方法提供了丰富的建议。
【术语解释】
核凋亡
由蛋白毒性应激触发的一种独立的细胞死亡模式。当细胞核周围的衬里结构破裂，导致细胞核萎缩和塌陷时，它就开始了。源自希腊语 karyon（细胞核）。它与细胞凋亡和坏死性凋亡不同。
蛋白毒性应激
由错误折叠的蛋白质和细胞内积聚的有害聚集物引起的负荷。据说这是神经退行性疾病的共同特征。
自噬-溶酶体系统
一种“垃圾处理”机制，收集并分解细胞内不必要的蛋白质和废物。效率随着年龄的增长而降低，其停滞会引发核凋亡。
核ラミナ / LaminB1
核层是一种网状结构，排列在核膜内部并维持细胞核的形状和稳定性。 LaminB1 是其主要组成蛋白，具有很长的半衰期。
p38 MAP 激酶
一种控制细胞应激反应的酶。在这项研究中，磷酸附着在 LaminB1 的特定位点 (Ser391) 上，该位点被证明充当促进核纤层塌陷的“开关”。
细胞凋亡
最著名的预编程细胞死亡模式。由于分裂后的神经元对此有抵抗力，因此人们认为这不能解释疾病中所有神经元细胞的死亡。
ALS/FTD（筋萎缩性侧索硬化症／前头侧头型认知症）
神经退行性疾病谱。运动神经以及额叶和颞叶受到影响。 C9ORF72 基因的重复扩增是常见的主要原因之一。
C9ORF72 / 二肽重复蛋白 (DPR)
由 C9ORF72 基因的异常重复序列制成的有毒肽。有poly-PR、poly-GR、poly-GA等，本研究中，poly-PR强烈诱导核凋亡。
TDP-43
一种蛋白质，是 ALS/FTD 的主要病理标志物。它通常位于细胞核中，但在病理条件下它会移动到细胞质（核/细胞质比率降低）。
k-均值聚类
一种无监督机器学习方法，可根据相似性自动对数据进行分组。在这项研究中，对患者大脑的细胞进行了分析，没有进行分组，以确保客观性。
奈夫拉马莫德
口服 p38α 抑制剂。它是一种正在开发的药物，已针对路易体痴呆（2b期RewinD-LB）和轻度阿尔茨海默病（REVERSE-SD）进行临床试验，并且与本研究中的目标通路相关。不是经批准的护理标准。
[参考链接]
伦敦国王学院（外部）
一所英国大学领导了这项研究。它有一个神经科学系，通讯作者 Manolis Fant 等人就属于该系。
英国痴呆症研究所（UK DRI）（外部）
本研究的联合执行机构。英国最大的痴呆症研究所，成立于 2017 年，由医学研究委员会 (MRC) 等机构资助。
英国阿尔茨海默病研究中心（外部）
英国痴呆症研究慈善机构为本研究提供了部分资金。投资药物发现和基础研究。
[参考视频]
https://www.youtube.com/@ukdementiaresearchinstitute
英国DRI官方渠道，该研究的联合执行机构。我们正在分发有关痴呆症和神经退行性疾病研究的努力和解释视频。
[参考文章]
核凋亡的发现为阿尔茨海默病和额颞叶痴呆开辟了新的治疗靶点（新闻-医学）（外部）
关于核凋亡发现的报告。我们将介绍 p38 和 LaminB1 之间的相互作用如何成为阻止核衰变的关键。
发现阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中神经元死亡的新机制（EurekAlert!）（外部）
伦敦国王学院正式发布。崩溃的路径和治疗策略的前景将与研究人员的评论一起传达。
在阿尔茨海默氏症中发现新的细胞死亡形式（神经科学新闻）（外部）
报道了通过抑制 p38-LaminB1 来防止大鼠核衰变的结果。处理“35%”这一简单数字时必须小心。
CervoMed 公布 RewinD-LB 2b 期临床试验的主要数据（2024年12月）（外部）
初步信息显示，RewinD-LB双盲阶段未达到主要和次要终点以及目标血药浓度。时间序列基础。
CervoMed 公布 DLB（阿尔茨海默欧洲）IIb 期研究扩展阶段结果（外部）
延长期结果于 2025 年 3 月公布。我们将解释一批新制剂如何提高血液浓度并改善指标。
p38α激酶抑制剂neflamapimod治疗轻度阿尔茨海默病（PMC）的2期研究（外部）
测试 neframapimod 治疗轻度阿尔茨海默病的 2 期研究 (REVERSE-SD) 报告。证据显示先例。
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[编者后记]
在阅读这项研究时，我对一个看似显而易见但却被忽视的事实感到震惊：死亡的方式不止一种。当我们听到细胞死亡时，我们倾向于将它们视为一个整体，但实际上，有些死亡是以有序的方式发生的，例如自杀，而另一些死亡，如本例，是从细胞核向内崩溃的。如果我们要考虑如何阻止这种疾病，我们首先需要确切地知道它是如何被破坏的。这似乎是显而易见的，但我觉得迄今为止，在有关痴呆症的讨论中，这种观点还没有脱颖而出。
另一件让我印象深刻的事情是研究团队的细心。在计算患者大脑中“看似细胞萎缩的细胞”时，他们故意隐藏了疾病的名称，让机器对它们进行分类。这是避免基于先入为主的结果的一种方法。因为在这个领域，浮华的数字往往具有自己的生命力，所以我想引起人们对这种低调真诚的关注。事实上，海外头条只删掉了“35%”这个数字，但当我追查报纸时，发现后面却放了更详细的免责声明。
然而，这一发现不会立即导致医学发展。大多数研究是使用培养细胞或果蝇完成的，其对人类的有效性尚未得到证实。抑制目标酶 p38 的药物在治疗其他疾病的试验中尚未产生预期结果。说实话，期望与现实还有很大差距。尽管如此，我认为“让神经细胞存活直到消除病因的治疗有效”这一想法在考虑未来的痴呆症护理时具有重要意义。
大脑的衰老和疾病不是别人的问题。有些人可能会一边读这本书，一边想象身边某个人的脸，而有些人可能会发现自己有一天会想到自己。乍一看，细胞如何死亡这个看似遥远而冷酷的故事与如何保护珍贵记忆的紧迫问题息息相关。我希望我们能够继续共同追随这条细线。